创新背景
根据2017年全球疾病负担研究,全球近9%的人口患有某种形式的慢性肾脏病(CKD)。这种情况不仅影响肾功能,长期以来,CKD与心血管疾病的风险增加有关。
创新过程
现在,在一项可以帮助开发治疗药物以减少这些心脏并发症的新研究中,由九州大学领导的研究人员发现了一种潜在的分子途径,可以解释慢性肾脏疾病如何诱发心力衰竭。
研究人员在研究小鼠时发现,一个关键的驱动因素是一种称为单核细胞的白细胞的功能障碍。这种功能障碍是由维生素A及其结合蛋白(慢性肾病的常见症状)水平升高引起的,它打破了一个众所周知的遗传途径:生物钟。
生物钟是生物体中最不可或缺的生物功能之一。对这条通路的普遍理解是它控制着我们的睡眠模式。然而,生物钟的作用要大得多,影响血压、代谢率,甚至激素水平。事实上,人们近10%的基因直接受到生物钟的影响。
这些特性使其成为九州大学药学部教授Shigehiro Ohdo及其团队研究慢性肾脏疾病引起的心脏炎症和纤维化原因的自然目标。
研究人员表示,他们发现具有突变时钟基因的小鼠——生物钟的主要调节因子之一,尽管患有高血压,但与慢性肾脏疾病相关的心脏病症状有所减轻。为了寻找这种保护作用的根本原因,研究小组寻找连接时钟和肾功能障碍的基因异常。
研究人员表示,他们调查发现,在单核细胞中产生的一种称为'G蛋白偶联受体68'或GPR68的蛋白质起着关键作用。众所周知,GPR68可以增加引起炎症的蛋白质的产生,更重要的是,它受到时钟基因的调节。
肾功能障碍的一个迹象是维生素A及其结合蛋白水平升高,这两种分子通常受到严格控制。研究人员发现,这种升高会破坏单核细胞中生物钟的正常活动,从而过度表达GPR68。
这些高表达GPR68的单核细胞随后浸润心脏并引起炎症和纤维化。这就解释了为什么具有缺陷时钟基因的小鼠具有不太严重的CKD诱导的心脏问题:没有时钟基因产生GPR68。
创新价值
该研究揭示了单核细胞时钟基因在CKD诱导的心力衰竭中以前未知的作用。这些发现将帮助研究人员开发治疗药物,例如靶向GPR68的药物。他们还可以研究血液中维生素A异常积累的更好治疗方法。
创新关键点
研究人员发现了一种潜在的分子途径,可以解释慢性肾脏疾病如何诱发心力衰竭。
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