2022
06/30
相关创新主体

    创新背景

    小细胞肺癌(Small cell lung cancer, SCLC)是最具侵袭性的肺癌类型,约75%的SCLC发现时即发生远处转移而被诊断为广泛期,5年生存小于10%。从上世纪八十年代开始,含铂双药一直是SCLC的首选一线化疗方案,但治疗后约80%患者会在一年内发生远处转移、进展。因此,目前SCLC研究及治疗现状十分严峻,迫切需要探索SCLC转移的机制,并基于此开发针对SCLC的治疗靶点,研发新型有效的治疗策略,这对于提高SCLC的防治效果具有重要意义。

    创新过程

    四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室陈崇教授团队在 Nature Cancer 期刊发表了题为:KMT2C deficiency promotes small cell lung cancer metastasis through DNMT3A-mediated epigenetic reprogramming 的研究论文。

    该研究阐明了组蛋白甲基转移酶KMT2C缺失通过组蛋白-DNA协同低甲基化促进小细胞肺癌(SCLC)远端转移的表观遗传学机制,并为小细胞肺癌(SCLC)患者提供了新的治疗靶点和新型治疗策略。

      

    鉴于SCLC的临床样本较为难得,陈崇教授团队创建了一种新型的SCLC动物模型,即利用肺类器官培养、基因编辑和原位移植等技术,构建原发、原位、驱动基因明确的SCLC小鼠模型。该模型与临床患者的病理特征、基因表达等高度相似,同时表现出广泛的侵袭转移能力。

    基于该SCLC模型,研究团队通过单细胞测序以及临床大数据协同分析,构建了SCLC转移的分子路径,发现KMT2C是一个关键的SCLC转移基因。KMT2C,又叫MLL3,是组蛋白H3的4位赖氨酸1-、2-甲基转移酶。

    在该研究中,团队发现KMT2C的表达沿着SCLC的转移路径逐渐下调,并在有远端转移的SCLC患者中有更高频率的突变。研究团队利用动物模型也证明了KMT2C的敲除显著地促进SCLC的进展和远端转移。

    进一步的,研究团队利用多组学分析和体内功能验证实验,深入解析了KMT2C缺失在SCLC中导致的表观遗传学重塑及其下游调控基因。发现在SCLC中KMT2C缺失可影响下游DNMT3A的表达,KMT2C缺失通过下调DNMT3A引起DNA甲基化水平下降,进而上调MEIS/HOX基因,最终发挥促进SCLC恶性转移的作用。因而,KMT2C缺失的SCLC也呈现出显著的DNA低甲基化。DNA和组蛋白甲基转移酶的共同底物S-腺苷甲硫氨酸(SAM)可以提高KMT2C缺失的SCLC中的DNA和组蛋白甲基化水平,从而显著的抑制肿瘤的进展与转移。

    该研究鉴定了表观遗传学基因KMT2C是一个新的小细胞肺癌转移相关的重要基因,并阐明了其缺失通过下调DNMT3A在SCLC细胞中形成组蛋白-DNA协同低甲基化的表观遗传学机制,为这类恶性肿瘤的临床干预提供了理论基础。

    KMT2C缺失通过组蛋白和DNA表观遗传学重塑促进SCLC转移。KMT2C缺失下调H3K4甲基化水平,从而抑制下游基因DNMT3A的表达,而DNMT3A的下调引起DNA甲基化水平的降低,进而上调其下游基因MEIS/HOX等的表达,促进SCLC的发生发展与转移。

    研究团队期待KMT2C可以作为一个新的分子标记物为SCLC患者的临床诊断提供重要参考。也期望SAM可以作为一种新的治疗方式提高KMT2C突变患者的生存时间和生存质量。此外,团队自主构建的新型SCLC小鼠模型也将广泛地应用于SCLC的基础与转化研究。

    创新关键点

    1)研究团队利用肺类器官培养、基因编辑和原位移植等技术,构建了原发、原位、驱动基因明确的SCLC小鼠模型。

    2)研究团队通过单细胞多组学技术、多种表观遗传学协同分析平台、临床大数据分析以及体内/体外的功能学实验,发现KMT2C是一个SCLC转移相关的关键基因。

    3)阐明了KMT2C缺失直接下调了DNMT3A造成了组蛋白-DNA协同低甲基化,对SCLC细胞的表观遗传学进行了重编程,从而促进SCLC远端转移发生的分子机制。

    4)阐明SAM可以作为KMT2C突变SCLC患者的新型治疗方案,用于抑制肿瘤转移的发生和恶性进展。

     

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